Seritinib ve Sirolimus Birlikte Kullanımı & Etkileşimi

Seritinibin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilen ajanlar Güçlü CYP3A inhibitörleri Sağlıklı gönüllülerde, tek 450 mg seritinib dozunun, güçlü bir CYP3A/P-gp inhibitörü olan ketokonazol (14 gün süreyle günde iki kez 200 mg) ile bir arada uygulanması sonucunda seritinibin EAAve Cdeğerlerinde tek başına seritinib uygulaması ile karşılaştırıldığında sırasıyla 2,9 kat ve 1,2 kat artış olmuştur. KÜB 4.5

Eğer ritonavir, sakinavir, telitromisin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol ve nefazodonu içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan güçlü CYP3A inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım kaçınılamaz ise, ZYKADIA dozu yaklaşık üçte bir oranında, 150 mg dozaj katlarının en yakınına yuvarlanarak azaltılmalıdır. KÜB 4.5

İnhibisyon oluşturmak için gerekli sirolimus konsantrasyonu RAPAMUNE'ün terapötik dozlarını alan hastalarda gözlenenden çok daha yüksek olduğundan dolayı, sirolimusun in vitro koşullarda insan karaciğer mikrozomal sitokrom P CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4/5'i inhibe etmesine rağmen, aktif maddenin in vivo olarak bu izoenzimlerin aktivitelerini inhibe etmesi beklenmemektedir. KÜB 4.5

Vorikonazol (CYP3A4 inhibitörü) Sirolimusun (tek doz 2 mg) çoklu doz oral vorikonazol (1 gün için 12 saate bir 400 mg, daha sonra 8 gün için her 12 saate bir 100 mg) ile birlikte uygulandığı sağlıklı gönüllülerde sirolimus Cve EAA'sında ortalama olarak sırasıyla 7 kat ve 11 kat artış bildirilmiştir. KÜB 4.5

Seritinibin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilen ajanlar Güçlü CYP3A inhibitörleri Sağlıklı gönüllülerde, tek 450 mg seritinib dozunun, güçlü bir CYP3A/P-gp inhibitörü olan ketokonazol (14 gün süreyle günde iki kez 200 mg) ile bir arada uygulanması sonucunda seritinibin EAAve Cdeğerlerinde tek başına seritinib uygulaması ile karşılaştırıldığında sırasıyla 2,9 kat ve 1,2 kat artış olmuştur. KÜB 4.5

BCRP substratlarının (örn., rosuvastatin, topotekan, sulfasalazin) ve P-gp substratlarının (digoksin, dabigatran, kolşisin, pravastatin) eşzamanlı uygulamasında dikkatli olunmalıdır ve advers ilaç reaksiyonları dikkatle izlenmelidir. KÜB 4.5

Kannabidiol (P-gp inhibitörü) Kannabidiol ile beraber kullanılması sırasında sirolimusun kan değerlerinde artış raporlanmıştır. KÜB 4.5

Sirolimus aynı zamanda çoklu ilaç efluks pompası olan ince bağırsaklardaki P-glikoprotein (p-gp) için bir substrattır. KÜB 4.5

Plazma konsantrasyonu seritinib tarafından değiştirilebilecek ajanlar CYP3A ve CYP2C9 substratları İn vitro verilere dayalı olarak, seritinib, bir CYP3A substratı olan midazolamın ve bir CYP2C9 substratı olan diklofenakın metabolizmasını kompetitif şekilde inhibe eder. KÜB 4.5

Hastalarda yapılan 3 haftalık seritinib uygulamasını takiben (günde 750 mg aç karnına) tek bir varfarin (bir CYP2C9 substratı) dozunun eşzamanlı uygulanması, tek başına varfarin ile karşılaştırıldığında S-varfarin EAA(%90 GA) değerini %54 (%36, %75) arttırmıştır. KÜB 4.5

İnhibisyon oluşturmak için gerekli sirolimus konsantrasyonu RAPAMUNE'ün terapötik dozlarını alan hastalarda gözlenenden çok daha yüksek olduğundan dolayı, sirolimusun in vitro koşullarda insan karaciğer mikrozomal sitokrom P CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4/5'i inhibe etmesine rağmen, aktif maddenin in vivo olarak bu izoenzimlerin aktivitelerini inhibe etmesi beklenmemektedir. KÜB 4.5