Ritonavir ve Seritinib Birlikte Kullanımı & Etkileşimi

HMG Co-A redüktaz inhibitörleri Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin Lovastatin ve simvastatin gibi CYP3A metabolizmasına yüksek derecede bağımlı olan HMG Co­A redüktaz inhibitörleri bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında plazma konsantrasyonlarında belirgin yükselme beklenir. KÜB 4.5

HMG Co-A Redüktaz inhibitörleri Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravstatin, Rosuvastatin, Simvastatin Lovastatin ve simvastatin gibi CYP3A metabolizmasına yüksek derecede bağımlı olan HMG Co-A redüktaz inhibitörleri bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında plazma konsantrasyonlarında belirgin yükselme beklenir. KÜB 4.5

Seritinibin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilen ajanlar Güçlü CYP3A inhibitörleri Sağlıklı gönüllülerde, tek 450 mg seritinib dozunun, güçlü bir CYP3A/P-gp inhibitörü olan ketokonazol (14 gün süreyle günde iki kez 200 mg) ile bir arada uygulanması sonucunda seritinibin EAAve Cdeğerlerinde tek başına seritinib uygulaması ile karşılaştırıldığında sırasıyla 2,9 kat ve 1,2 kat artış olmuştur. KÜB 4.5

Eğer ritonavir, sakinavir, telitromisin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol ve nefazodonu içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan güçlü CYP3A inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım kaçınılamaz ise, ZYKADIA dozu yaklaşık üçte bir oranında, 150 mg dozaj katlarının en yakınına yuvarlanarak azaltılmalıdır. KÜB 4.5

Antikanser ajanlar ve kinaz inhibitörleri Afatinib 20 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir /1 saat önce ↑ %48 ↑ %39 40 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir / birlikte alınmış ↑ %19 ↑ %4 40 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir /6 saat sonra ↑ %11 ↑ %5 Serum konsantrasyonları ritonavir ile Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve akut P-gp inhibisyon nedeniyle yükselebilir. KÜB 4.5

Antikanser ajanlar ve kinaz inhibitörleri Afatinib 20 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir /1 saat önce ↑ %48 ↑ %39 40 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir / birlikte alınmış ↑ %19 ↑ %4 40 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir /6 saat sonra ↑ %11 ↑ %5 Serum konsantrasyonları ritonavir ile Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve akut P-gp inhibisyon nedeniyle yükselebilir. KÜB 4.5

Seritinibin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilen ajanlar Güçlü CYP3A inhibitörleri Sağlıklı gönüllülerde, tek 450 mg seritinib dozunun, güçlü bir CYP3A/P-gp inhibitörü olan ketokonazol (14 gün süreyle günde iki kez 200 mg) ile bir arada uygulanması sonucunda seritinibin EAAve Cdeğerlerinde tek başına seritinib uygulaması ile karşılaştırıldığında sırasıyla 2,9 kat ve 1,2 kat artış olmuştur. KÜB 4.5

BCRP substratlarının (örn., rosuvastatin, topotekan, sulfasalazin) ve P-gp substratlarının (digoksin, dabigatran, kolşisin, pravastatin) eşzamanlı uygulamasında dikkatli olunmalıdır ve advers ilaç reaksiyonları dikkatle izlenmelidir. KÜB 4.5

Ritonavir CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19 yoluyla glukuronidasyon ve oksidasyonu indükleyerek bu yollarla metabolize olan bazı ilaçların biyotransformasyonunu artırır ve bu tip ilaçlara sistemik maruz kalışın azalmasıyla sonuçlanarak bunların terapötik etkileri azaltabilir veya kısaltabilir. KÜB 4.5

Antikoagülan Warfarin 5 mg, tek doz 400 mg 12 saatte bir S-Warfarin t %9 | %9 R-Warfarin 4 % 33 CYP1A2 ve CYP2C9’un indüksiyonu R- warfarin düzeylerinde azalmaya yol açarken, ritonavirle birlikte uygulandığında S- warfarin üzerinde küçük farmakokinetik etki gözlenir. KÜB 4.5

Plazma konsantrasyonu seritinib tarafından değiştirilebilecek ajanlar CYP3A ve CYP2C9 substratları İn vitro verilere dayalı olarak, seritinib, bir CYP3A substratı olan midazolamın ve bir CYP2C9 substratı olan diklofenakın metabolizmasını kompetitif şekilde inhibe eder. KÜB 4.5

Hastalarda yapılan 3 haftalık seritinib uygulamasını takiben (günde 750 mg aç karnına) tek bir varfarin (bir CYP2C9 substratı) dozunun eşzamanlı uygulanması, tek başına varfarin ile karşılaştırıldığında S-varfarin EAA(%90 GA) değerini %54 (%36, %75) arttırmıştır. KÜB 4.5

Antikanser ajanlar ve kinaz inhibitörleri Afatinib 20 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir /1 saat önce ↑ %48 ↑ %39 40 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir / birlikte alınmış ↑ %19 ↑ %4 40 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir /6 saat sonra ↑ %11 ↑ %5 Serum konsantrasyonları ritonavir ile Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve akut P-gp inhibisyon nedeniyle yükselebilir. KÜB 4.5

Antikanser ajanlar ve kinaz inhibitörleri Afatinib 20 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir /1 saat önce ↑ %48 ↑ %39 40 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir / birlikte alınmış ↑ %19 ↑ %4 40 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir /6 saat sonra ↑ %11 ↑ %5 Serum konsantrasyonları ritonavir ile Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve akut P-gp inhibisyon nedeniyle yükselebilir. KÜB 4.5

BCRP substratlarının (örn., rosuvastatin, topotekan, sulfasalazin) ve P-gp substratlarının (digoksin, dabigatran, kolşisin, pravastatin) eşzamanlı uygulamasında dikkatli olunmalıdır ve advers ilaç reaksiyonları dikkatle izlenmelidir. KÜB 4.5

İn vitro verilere dayalı olarak, seritinibin klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda intestinal P-gp ve BCRP’yi inhibe edeceği öngörülmektedir. KÜB 4.5