Masitentan + Tadalafil ve Vorikonazol Birlikte Kullanımı & Etkileşimi

Orta Dereceli İkili veya Kombine CYP3A4 ve CYP2C9 İnhibitörleri (flukonazol) T Fizyolojik temelli farmakokinetik modellemede değerlendirildiği üzere, bir orta dereceli ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörü olan flukonazol 400 mg/gün varlığında, masitentana maruziyet CYP2C9 yavaş metabolize edicilerde yaklaşık 3,8 kat veya daha fazla artabilir. KÜB 4.5

Birlikte Uygulanan İlaç Kanıt Kaynağı Etki Klinik yorum Rifampisin KÇ Sağlıklı gönüllülerde, güçlü bir CYP3A4 indükleyici olan rifampisin 600 mg/gün ile eşzamanlı tedavi, masitentana kararlı durum maruziyeti (AUC) %79 oranında azaltmış, ancak aktif metabolite maruziyeti etkilememiştir. KÜB 4.5

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Statinler ( Bunlarla sınırlı olmamak üzere lovastatin) [CYP3A4 substratları] Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen statinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve rabdomiyolize neden olma olasıdır. KÜB 4.5

Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır] Vorikonazol Cmaks ve EAA ↔ Doz ayarlaması yok Antiaritmikler Digoksin (0,25 mg QD) [P-gp substratı] Digoksin Cmaks ↔ Digoksin EAA ↔ Doz ayarlaması yok Kinidin [CYP3A4 substratı] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak kinidin plazma konsantrasyonlarının yükselmesi QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes’e yol açabilir. KÜB 4.5

Orta Dereceli İkili veya Kombine CYP3A4 ve CYP2C9 İnhibitörleri (flukonazol) T Fizyolojik temelli farmakokinetik modellemede değerlendirildiği üzere, bir orta dereceli ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörü olan flukonazol 400 mg/gün varlığında, masitentana maruziyet CYP2C9 yavaş metabolize edicilerde yaklaşık 3,8 kat veya daha fazla artabilir. KÜB 4.5

HIV Proteaz inhibitörü: Bir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 inhibitörü olan ritonavir (kararlı durumda günde iki kez 500 mg veya 600 mg), tek başına tadalafil 20 mg değerlerine göre tadalafil 20 mg tek doz maruziyetini (AUC) %32 oranında artırmış ve Cmaks’ı %30 oranında azaltmıştır. KÜB 4.5

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Antikoagülanlar Varfarin (30 mg tek doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı] Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4 substratları] Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur. KÜB 4.5

Antikoagülanlar Varfarin (30 mg tek doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı] Diğer oral kumarinler (bunlarla sınırlı olmamak üzere: fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4 substratları] Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur. KÜB 4.5

HIV Proteaz inhibitörü: Bir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 inhibitörü olan ritonavir (kararlı durumda günde iki kez 500 mg veya 600 mg), tek başına tadalafil 20 mg değerlerine göre tadalafil 20 mg tek doz maruziyetini (AUC) %32 oranında artırmış ve Cmaks’ı %30 oranında azaltmıştır. KÜB 4.5

Bir CYP2C9 ve CYP3A4 substratı ve orta dereceli CYP3A4, CYP2C9 ve muhtemelen CYP2C19 indükleyici olan bosentan (günde iki kez 125 mg), çoklu doz birlikte uygulamasını takiben tadalafile (günde bir kez 40 mg) sistemik maruziyeti %42 oranında ve Cmaks’ı %27 oranında azaltmıştır. KÜB 4.5

Oral Kontraseptifler* [CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etinilöstradiol Cmaks ↑ %36 Etinilöstradiol EAAτ ↑ %61 Noretisteron Cmaks ↑ %15 Noretisteron EAAτ ↑ %53 Vorikonazol Cmaks ↑ %14 Vorikonazol EAAτ ↑ %46 Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir. KÜB 4.5

Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4 substratı] Omeprazol Cmaks ↑ %116 Omeprazol EAAτ ↑ %280 Vorikonazol Cmaks ↑ %15 Vorikonazol EAAτ ↑ %41 Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer proton pompası inhibitörlerini de inhibe edebilir ve bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir. KÜB 4.5

P-glikoprotein (ör. Digoksin): Sağlıklı gönüllülerde tadalafilin (günde bir kez 40 mg) 10 gün süreyle birlikte uygulanmasının digoksinin (0,25 mg/gün) farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. KÜB 4.5

Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır] Vorikonazol Cmaks ve EAA ↔ Doz ayarlaması yok Antiaritmikler Digoksin (0,25 mg QD) [P-gp substratı] Digoksin Cmaks ↔ Digoksin EAA ↔ Doz ayarlaması yok Kinidin [CYP3A4 substratı] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak kinidin plazma konsantrasyonlarının yükselmesi QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes’e yol açabilir. KÜB 4.5

St John’s Wort [CYP450 indükleyicisi; P-gp indükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ile birlikte uygulama) Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAA 0-∞ ↓ %59 Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3) Tolvaptan [CYP3A substratı] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün tolvaptan plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi olasıdır. KÜB 4.5