Krizotinib ve Ritonavir Birlikte Kullanımı & Etkileşimi

Krizotinibin tekrarlı dozlarının (günde bir kez 250 mg) güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan itrakonazolün tekrarlı dozları (günde bir kez 200 mg) ile birlikte uygulanması, krizotinibin tek başına uygulanmasında görülenlerin sırasıyla yaklaşık 1,6 ve 1,3 katı olacak şekilde krizotinib kararlı durum EAAve Cdeğerlerinde artışlarla sonuçlanmıştır. KÜB 4.5

Hastaya olan potansiyel fayda riskten fazla olduğunda hastalar krizotinib yan etileri için yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4) Fizyolojik-temelli farmakokinetik simülasyonlar, orta CYP3A4 inhibitörü olan diltiazem veya verapamil ile tedavi sonrası krizotinibin kararlı durum EAA değerinde %17’lik bir artış olacağını öngörmüştür. KÜB 4.5

HMG Co-A redüktaz inhibitörleri Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin Lovastatin ve simvastatin gibi CYP3A metabolizmasına yüksek derecede bağımlı olan HMG Co­A redüktaz inhibitörleri bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında plazma konsantrasyonlarında belirgin yükselme beklenir. KÜB 4.5

HMG Co-A Redüktaz inhibitörleri Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravstatin, Rosuvastatin, Simvastatin Lovastatin ve simvastatin gibi CYP3A metabolizmasına yüksek derecede bağımlı olan HMG Co-A redüktaz inhibitörleri bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında plazma konsantrasyonlarında belirgin yükselme beklenir. KÜB 4.5

Bu nedenle, krizotinibin P-gp substratları olan tıbbi ürünler (örn. digoksin, dabigatran, kolşisin, pravastatin) ile uygulanması, terapötik etkilerini ve advers reaksiyonlarını arttırabilir. KÜB 4.5

Bir in vitro çalışma temelinde, krizotinibin intestinal P-gp’yi inhibe ettiği öngörülmektedir. KÜB 4.5

Antikanser ajanlar ve kinaz inhibitörleri Afatinib 20 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir /1 saat önce ↑ %48 ↑ %39 40 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir / birlikte alınmış ↑ %19 ↑ %4 40 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir /6 saat sonra ↑ %11 ↑ %5 Serum konsantrasyonları ritonavir ile Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve akut P-gp inhibisyon nedeniyle yükselebilir. KÜB 4.5

Antikanser ajanlar ve kinaz inhibitörleri Afatinib 20 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir /1 saat önce ↑ %48 ↑ %39 40 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir / birlikte alınmış ↑ %19 ↑ %4 40 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir /6 saat sonra ↑ %11 ↑ %5 Serum konsantrasyonları ritonavir ile Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve akut P-gp inhibisyon nedeniyle yükselebilir. KÜB 4.5

İnsan hepatositlerinde yapılan in vitro çalışmalar, krizotinibin pregnan X reseptörü (PXR) ve yapısal androstan reseptörü (CAR) tarafından regüle edilen enzimleri (örn. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1) indükleyebildiğini göstermiştir. KÜB 4.5

Ritonavir CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19 yoluyla glukuronidasyon ve oksidasyonu indükleyerek bu yollarla metabolize olan bazı ilaçların biyotransformasyonunu artırır ve bu tip ilaçlara sistemik maruz kalışın azalmasıyla sonuçlanarak bunların terapötik etkileri azaltabilir veya kısaltabilir. KÜB 4.5

Antikoagülan Warfarin 5 mg, tek doz 400 mg 12 saatte bir S-Warfarin t %9 | %9 R-Warfarin 4 % 33 CYP1A2 ve CYP2C9’un indüksiyonu R- warfarin düzeylerinde azalmaya yol açarken, ritonavirle birlikte uygulandığında S- warfarin üzerinde küçük farmakokinetik etki gözlenir. KÜB 4.5

İnsan hepatositlerinde yapılan in vitro çalışmalar, krizotinibin pregnan X reseptörü (PXR) ve yapısal androstan reseptörü (CAR) tarafından regüle edilen enzimleri (örn. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1) indükleyebildiğini göstermiştir. KÜB 4.5

Ritonavir CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19 yoluyla glukuronidasyon ve oksidasyonu indükleyerek bu yollarla metabolize olan bazı ilaçların biyotransformasyonunu artırır ve bu tip ilaçlara sistemik maruz kalışın azalmasıyla sonuçlanarak bunların terapötik etkileri azaltabilir veya kısaltabilir. KÜB 4.5