P-gp

Abakavir ve lamivudin in vitro olarak BCRP ve P- gp'nin substratları olsalar da, abakavir ve lamivudinin mutlak biyoyararlanımlarının yüksek olması nedeniyle (bkz. Bölüm 5.2), bu atım taşıyıcı inhibitörlerinin abakavir veya lamivudin konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı etkileri olası görülmemektedir.

Abakavir ve lamivudin in vitro olarak BC RP v e P- gp’nin substratları olsalar da, abakavir ve lamivudinin mutlak biyoya rarlanımlarının yüksek olması nedeniyle (bkz. Bölüm 5.2), bu atım taşıyıcı inhibitörlerinin abakavir ve ya lamivudin konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı etkileri olası görülmemektedir.

Bununla birlikte, abemasiklib ile gözlemlenen in vitro P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibisyonu göz önünde bulundurulduğunda, bu taşıyıcıların digoksin veya dabigatran eteksilat gibi dar terapötik indeksli substratları ile abemasiklib arasında in vivo etkileşim gerçekleşebilir.

Dabigatran eteksilat (bir P-gp substratı), abrositinib 200 mg’lık tek bir dozla birlikte uygulandığında, dabigatran EAA inf ve Cmaks değerleri, tek başına uygulamaya kıyasla sırasıyla yaklaşık %53 ve %40 artmıştır.

Akalabrutinib plazma konsantrasyonlarını artırabilecek etkin maddeler CYP3A/P-gp inhibitörleri Güçlü bir CYP3A/P-gp inhibitörü (5 gün boyunca günde bir kez 200 mg itrakonazol) ile birlikte uygulama, sağlıklı gönüllülerde (N = 17) akalabrutinib Cve EAA değerlerini sırasıyla 3,9 kat ve 5,0 kat artırmıştır.

Bu nedenle, güçlü P-gp inhibitörleri (ritonavir, siklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, sakinavir ve amiodaron dahil, ama bunlarla sınırlı olmamak üzere) kullanılırken, bunların doz zamanları ile GIOTRIF kullanım zamanları arasında, tercihen 6 veya 12 saatlik aralıklar olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

İn vitro çalışmalar, terapötik dozda aklidinyum bromürün veya aklidinyum bromür metabolitlerinin, P-glikoprotein (P-gp)'nın substratları olan etkin maddelerle veya sitokrom P450 (CYP450) enzimleri ve esterazları tarafından metabolize edilen etkin maddelerle etkileşime neden olmasının beklenmediğini göstermiştir (bkz. bölüm 5.2).

Metabolik etkileşimler İn vitro çalışmalar, terapötik dozda aklidinyum veya metabolitlerinin P-glikoprotein (P-gp) substrat ilaçları veya sitokrom P450 (CYP450) enzimleri ve esterazları ile metabolize edilen ilaçlarla etkileşime neden olmasının beklenmediğini göstermiştir.

Bu yüzden aksitinibin eşzamanlı uygulamasının, in vivo digoksinin veya diğer P-glikoprotein substratlarının plazma konsantrasyonlarını arttırmaması beklenmektedir.

Alektinibin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri: P-gp substratları İn vitro olarak alektinib ve majör aktif metaboliti M4, dışa-atım taşıyıcısı P-glikoproteinin (P- gp) inhibitörleridir.

Bradikardi 5 - bradikardi veya yaşamı tehdit eden olaylar yaşayan hastalarda, bradikardiye yol açtığı bilinen eşzamanlı ilaçların ve antihipertansif ilaçların incelenmesi ve ALECENSA tedavisinin Tablo 2'de belirtilen şekilde düzenlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5, ‘P-gp ve BCRP substratları').

Taşıyıcıların substratları olan maddeler In vitro değerlendirmeler, alpelisibin (ve/veya BZG791 metabolitinin) OAT3 ilaç taşıyıcılarının ve bağırsak BCRP ve P-gp'nin aktivitelerini inhibe etme potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir.

Rifampisin Sağlıklı gönüllülerde rifampisin (organik anyon taşıyıcı polipeptit (OATP)) inhibitörü, güçlü CYP3A ve 2C19 indükleyicisi, P-gp ve üridin-difosfo-glukuronosiltransferaz [UGT] indükleyicisi) ile eş zamanlı uygulama ilk doz ardından ambrisentan maruziyetini geçici olarak artırmıştır (yaklaşık 2 kat).

Amiodaronun uzun yarılanma ömrü nedeniyle, amiodaronun sonlandırılmasından sonra birkaç ay boyunca etkileşimler gözlenebilir. […] P-gP substratları

Atorvastatin ayrıca, bir transmembran taşıyıcısı olan P-glikoprotein (P-gp)ve atorvastatinin bağırsak emilimini ve biliyer klirensini sınırlayabilen meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratı olarak da tanımlanır (bkz. Bölüm 5.2).

Atorvastatin ayrıca, bir transmembran taşıyıcısı olan P-glikoprotein (P -gp)ve atorvastatinin bağırsak emilimini ve biliyer klirensini sınırlayabilen meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratı olarak da tanımlanır (bkz. Bölüm 5.2).

Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A’nın klaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebil ir.

Kokteyl yaklaşımı kullanılarak gerçekleştirilen ilaç-ilaç etkileşimi çalışması, apalutamidin duyarlı taşıyıcı substratlarının tek oral dozlarıyla birlikte uygulanması sonucunda feksofenadinin (P-gp substratı) EAA değeri % 30 oranında ve rosuvastatinin (BCRP/OATP1B1 substratı) EAA değeri % 41 oranında azalmış fakat Cmaks üzerinde bir etki görülmemiştir.

Kokteyl yaklaşımı kullanılarak gerçekleştirilen ilaç-ilaç etkileşimi çalışması, apalutamidin duyarlı taşıyıcı substratlarının tek oral dozlarıyla birlikte uygulanması sonucunda feksofenadinin (P-gp substratı) EAA değeri % 30 oranında ve rosuvastatinin (BCRP/OATP1B1 substratı) EAA değeri % 41 oranında azalmış fakat Cüzerinde bir etki görülmemiştir.

CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri ile etkileşim Apiksabanın hem CYP3A4 hem de P -gp’nin güçlü indükleyicileri (ör. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John’s Wort (Hypericum perforatum )) ile eş zamanlı kullanımı VAXİVO® maruziyetinde yaklaşık %50 oranında azalmaya neden olabilir.

Oral aprepitant ile digoksin arasındaki etkileşim eksikliği ile gösterildiği gibi fosaprepitantın P-glikoprotein taşıyıcısı ile etkileşime girmemektedir.

Dar terapötik indeksli P-gp substratları PBPK modellemesine göre,asciminibin; digoksin, dabigatran ve kolşisin dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere dar terapötik indekse sahip olduğu bilinen P-gp substratları ile eşzamanlı uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Atorvastatin ayrıca, efluks taşıyıcıları P-glikoprotein’in (P-gp) ve atorvastatinin bağırsak emilimini ve biliyer klirensini sınırlayabilen meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratı olarak da tanımlanır (bkz. Bölüm 5.2).

ONUREG, P-glikoprotein (P-gp), meme kanseri direnç proteini (BCRP), organik anyon taşıyıcılar (OAT) OAT1 ve OAT3, organik anyon taşıyıcı polipeptitleri (OATP) OATP 1B 1 ve OATP 1B3 veya organik katyon taşıyıcısı (OCT) OCT2'nin substratlanyla birlikte uygulandığında klinik olarak ilgili ilaç-ilaç etkileşimi beklenmemektedir.

Digoksin ve kolşisin Azitromisin dahil makrolid grubu antibiyotikleri ile digoksin ve kol şisin gibi P- glikoprotein substratlar ının birlikte uygulanmas ı sonucu P-glikoprotein substratlar ının plazma seviyesinde art ış rapor edilmi ştir.

Diğer tıbbi ürünlerin barisitinibin farmakokinetik özelliklerini etkileme potansiyeli Taşıyıcılar Barisitinib in vitro koşullarda organik anyon taşıyıcı (OAT)3, P-glikoprotein (Pgp), meme kanseri direnç proteini (BCRP) ve çoklu ilaç ve toksik ekstrüzyon proteini (MATE)2-K için bir substrattır.

Belirli P-gp, OATP1B1 ve BCRP substratları REZUROCK'un minimal konsantrasyon değişikliklerinin ciddi toksisitelere yol açabileceği P - gp, OATP1B1 ve BCRP substratları ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır .

Diğer tıbbi ürünlerin berotralstat üzerindeki etkileri P-gp ve BCRP inhibitörleri Bir P-gp ve BCRP inhibitörü olan siklosporin, ek bir 150 mg berotralstat dozunun maksimum konsantrasyonunu (Cmax) % 7 oranında azaltmış ve EAA'sını % 27 oranında artırmıştır.

Orta şiddette veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda bilastinin örn: ketokonazol, eritromisin, siklosporin, ritonavir veya diltiazem gibi P-glikoprotein inhibitörleriyle birlikte uygulanması plazmadaki bilastin seviyesini yükseltebileceğinden dolayı bilastinle ilgili advers etki riskini arttırabilir.

CYP1A2 enzimlerinin indükleyicileri (karbamazepin ve rifampisin gibi) ve Pgp transport indükleyicileri (Saint John's wort veya fenitoin gibi) binimetinib maruziyetini azaltabilir ve bu da etkinlikte azalmaya neden olabilir.

Boceprevirin in vitro koşullarda P-gp ve meme kanseri dirençli proteinin (BCRP) bir sübstratı olduğu gösterilmiştir.

Çalışma sonuçları, bosutinibin klinik olarak anlamlı P-gp inhibe edici etki sergilemediğini göstermiştir.

Çalışma sonuçları, bosutinibin klinik olarak anlamlı P-gp inhibe edici etki sergilemediğini göstermiştir.

Brekspiprazol, Meme Kanseri Dirençli Protein taşıyıcısı (BCRP) ve P-glikoprotein (P-gp) taşıyıcısının substratı olan tıbbi ürünlerin emilimini etkilemez.

Dolayısıyla, ADCETRİS’in kuvvetli CYP3A4 ve P- gp inhibitörleri ile bir arada uygulanması, nötropeni insidansını artırabilir.

Taşıyıcı substratlar Brigatinibin P-gp substratları (örn. digoksin, dabigatran, kolşisin, pravastatin), BCRP (örn. metotreksat, rosuvastatin, sülfasalazin), organik katyon taşıyıcısı 1 (OCT1), çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini 1 (MATE1) ve 2K (MATE2K) substratları ile eş zamanlı uygulanması, bu substratların plazma konsantrasyonlarını arttırabilir.

Tablo 7: Taşıyıcı etkileşimleri P-gp inhibitörleri Eş zamanlı kullanım kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3) Ketokanazol Ketokonazol, 400 mg’lık oral tek dozuyla dabigatranın total EAA 0-∞ ve Cmaks değerlerini, sırası ile, 2,38 kat ve 2,35 kat, günde bir kez 400 mg’lık tekrarlanan oral ketokonazol dozlarından sonra ise, sırası ile 2,53 kat ve 2,49 kat oranında arttırmıştır.

Duyarlı CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19, UDP glukoronosil transferaz (UGT) ve taşıyıcı substratlarının (örn.; Pgp veya MRP-2) konsantrasyonları artabilir.

Sağlıklı bireylerle gerçekleştirilmiş olan, özellikle tek doz tasarımın kullanıldığı etkileşim çalışmalarında, dapagliflozin metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hidroklorotiazit, bumetanid, valsartan, digoksin (P-gp substratı) ya da varfarinin farmakokinetiğini (S-varfarin; CYP2C9 substratı), veya varfarinin INR ile ölçüldüğü üzere antikoagülan etkilerini değiştirmemiştir.

P-glikoprotein inhibitörleri: Darifenasin, ilaç eflüks taşıyıcı P-glikoproteinlerin bir substratıdır.

Güçlü bir CYP3A4 ve bir P-gp indükleyicisi olan rifampisinin (600 mg) yiyecekle birlikte tek bir doz darolutamid (600 mg) ile tekrarlı uygulanması, ortalama maruziyette (EAA 0-72) %72 oranında azalma ve darolutamidin Cmaks değerinde %52 bir azalma ile sonuçlanmıştır.

Kobisistat ile güçlendirilmiş darunavirden etkilenebilecek tıbbi ürünler CYP3A4, CYP2D6, P-glikoprotein, OATP1B1 ve OATP1B3 substratlarıyla ilgili olarak, ritonavirle güçlendirilen darunavire yönelik tavsiyeler kobisistatla güçlendirilen darunavir için verilen tavsiyelere benzerdir (yukarıdaki bölümde sunulan kontrendikasyonlar ve tavsiyelere bakınız).

İMMÜNOSÜPRESANLAR Siklosporin 30 mg günde bir defa tek doz Mekanizma: siklosporin üzerindeki etki, ritonavir tarafından CYP3A4 inhibisyonundan kaynaklanmakta dır ve paritaprevir maruziyetlerind eki artışın nedeni, siklosporin tarafından OATP/BCRP/P-gp inhibisyonu olabilir.

Desitabin, P-glikoprotein (P-gp) aracılı in vitro taşıma olayının zayıf bir inhibitörüdür ve bu nedenle de birlikte uygulanan ilaçların P-gp aracılı taşınmasını etkilemesi beklenmez (Bkz Bölüm 5.2).

İnvitro çalışmalar, delamanid ve metabolitlerinin, kararlı durumda C'tan yaklaşık 5 ilâ 20 kat daha fazla konsantrasyonlarda MDR1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ve BSEP taşıyıcıları üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir.

Desitabin, P-glikoprotein (P-gp) aracılı in vitro taşıma olayının zayıf bir inhibitörüdür ve bu nedenle de birlikte uygulanan ilaçların P-gp aracılı taşınmasını etkilemesi beklenmez (Bkz Bölüm 5.2).

Dikkate alınması gereken öngörülen etkileşimler: […] Digoksin bir P -glikoprotein (P-gp) substratıdır. Dolayısıyla, P -glikoprotein inhibitörleri emilimi arttırarak ve/veya renal kle rensi azaltarak digoksinin serum düzeylerini yükseltebilirler.

Potansiyel ilaç etkileşim riskleri, in vitro CYP-inhibisyon ve indüksiyon çalışmaları, bir p-glikoprotein çalışması ya da dimetil fumarat ve monometil fumaratın (dimetil fumaratın primer bir metaboliti) proteine bağlanma çalışmalarından belirlenmemiştir.

Dolutegravir aynı zamanda UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp ve BCRP’nin bir substratıdır; dolayısıyla, bu enzimleri indükleyen ilaçlar dolutegravir plazma konsantrasyonunu düşürebilir ve dolutegravirin terapötik etkisini azaltabilir (bkz. Tablo 3).

Takrolimusun (bir CYP3A4 ve Pgp maddesi) lansoprazol ile eş zamanlı kullanımı takrolimusun plazma konsantrasyonu arttırmıştır. lansoprazol maruziyeti takrolimusun ortalama maruziyetini %81 oranında arttırır.

Diğer yandan, bir popülasyon farmakokinetiği çalışmasında dutasterid serum konsantrasyonları, verapamil veya diltiazem (CYP3A4’ün orta dereceli inhibitörleri ve P-glikoprotein inhibitörleri) ile eşzamanlı tedavi gören az sayıda hastada, diğer hastalara kıyasla sırasıyla ortalama 1,6 ila 1,8 kat daha yüksek bulunmuştur.

Aşağıda verilen P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı sırasında EDOXTRA günde bir kere 60 mg uygulanmalıdır: […] Kinidin: 1. ve 4. günlerde günde bir kere ile 2. ve 3. günlerde günde üç kere 300 mg kinidin ile sadece 3. günde e şzamanlı tek doz 60 mg edoksaban uygulamas ı sonucunda edoksabanın 24 saat üzerinde EAA ve C maks değerleri sırasıyla %77 ve %85 oranında artmıştır.

Edoksabanın, HIV proteaz inhibitörleridahilolm aküzerediğer P-gp inhibitörleri ile birlikte Aşağıda verilen P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı sırasında LİXİANA ® günde bir kere 30 mg uygulanmalıdır: Siklosporin: Tek doz 500 mg siklosporinin tek doz 60 mg edoksaban ile eşzamanlı kullanımı sonucunda edoksabanın EAA ve Cdeğerleri sırasıyla %73 ve %74 oranında artmıştır.

Eliglustat maruziyetini azaltabilecek ajanlar Güçlü CYP3A indükleyiciler Yavaş olmayan metabolizörlerde (Non-YM'ler) günde iki kez, 127 mg eliglustatın tekrarlayan dozları ardından, rifampisinin (güçlü CYP3A ve effluks taşıyıcı P-gp indükleyici) günde bir kez, 600 mg tekrarlayan dozlarının konkomitan uygulaması, eliglustat maruziyetinde yaklaşık %85 azalmayla sonuçlanmıştır.

ORSERDU’nun diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi P-gp substratları ORSERDU’nun (345 mg, tek doz) digoksin (0.5 mg, tek doz) ile birlikte uygulanması digoksin maruziyetini C maks için %27 ve EAA için %13 oranında artırmıştır.

Maruziyeti eliglustat ile artabilecek ajanlar P-gp substratları P-gp substratı olan digoksinin 0,25 mg tek dozunun ardından, günde iki kez 127 mg eliglustat dozunun konkomitan uygulaması, digoksinin Cmaks ve EAAson değerlerinde, sırasıyla, 1,7 ve 1,5 kat artışla sonuçlanmıştır.

Ancak GENVOYA’nın bileşimindeki diğer etkin maddelerden kobisistat ile birlikte kullanıldığında, kobisistat tarafından P-gp’nin neredeyse maksimuma yakın bir şekilde inhibe edilmesi sayesinde, 25 mg dozunda uygulanan tenofovir alafenamid düzeyleriyle karşılaştırılabilir düzeyler sağlanır.

Kobisistatın P-gp, BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3’un substratı olan ilaçlar ile birlikte uygulanması, bu ürünlerin plazma konsantrasyonlarının artışıyla sonuçlanabilir.

Bir P-gp substratı olan digoksinin empagliflozin ile eş zamanlı kullanılması, digoksinin Cmaks değerinde %14 ve EAA değerinde %6 oranında artışa yol açmıştır.

Bir P-gp substratı olan digoksin ile empagliflozinin eş zamanlı kullanımı, digoksinin EAA değerinde %6 ve C RmaksR değerinde %14 oranında artışla sonuçlanmıştır.

P-gp aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin (örneğin rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) tenofovir alafenamid absorpsiyonunu azaltması beklenmektedir; bu durum tenofovir alafenamidin plazma konsantrasyonunda düşüşe yol açarak BIKTARVY'nin terapötik etkisinin yitirilmesine ve direnç gelişmesine neden olabilir.

OAT1, OAT3, OCT2 renal taşıyıcıların substratları olan ajanlar (furosemid, penisilin gibi) veya hepatik taşıyıcıların substratları olan ajanlar OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (örneğin atorvastatin, bosentan) veya BCRP substratları (metotreksat, rosuvastatin gibi) veya P-gp substratları (örn., posakonazol) yüksek maruziyete sahip olabilir ve bu nedenle birlikte dikkatle uygulanmalıdır.

İnhibitör P-gp tıbbi ürünlerinin entrektinib farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etkisinin olması beklenmemesine rağmen, entrektinib maruziyetinde artış riski nedeniyle, güçlü veya orta derecede güçlü P-gp inhibitörleri (örn. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoksamin, paroksetin) ile entrektinib birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Enzalutamidin kararlı durumda P-gp üzerindeki hafif inhibitör etkisi, enzalutamid tedavisinden önce ve enzalutamid ile eş zamanlı olarak P -gp substratı olan digoksin probunun tekli oral dozunu alan prostat kanserli hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmada gözlenmiştir (en az 55 gün süreyle günde bir kez 160 mg enzatulamid dozunu eşzamanlı uygulama takip etmistir).

Taksan antrasiklinlerin p-glikoprotein aracılı biliyer klirensini düşürmektedir.

Taksan antrasiklinlerin p-glikoprotein aracılı biliyer klirensini düşürmektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve P-gp inhibitörü olan itrakonazol ile birlikte uygulandığında, erdafitinibin Cmaks değeri tek başına erdafitinibe kıyasla %105 (%90 GA: 86,7; 127) ve EAA∞ değeri %134 (%90 GA: 109, 164) olarak bulunmuştur.

Eribulin maruziyeti (EAA ve C maks), bir CYP3A4 ve P glikoprotein (Pgp) inhibitörü olan ketokonazol ve bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinden etkilenmemiştir.

Pgp inhibitörleri (ör:siklosporin ve verapamil) ile eş zamanlı uygulama erlotinib dağılımını ve/veya eliminasyonunu değiştirebilir.

Tıbbi ürünlerin CYP aracılı klirensinin veya P-glikoprotein aracılı klerensinin inhibisyonundan kaynaklanan etkileşim olasılığı çok düşüktür (bkz. bölüm 5.2).

Diğer etkin maddelerin everolimus üzerindeki etkileri Etkileşime göre etkin madde Etkileşim –Everolimus EAA/Cmaks değerinde değişiklik Geometrik ortalama oranı (gözlenen aralık) Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler Kuvvetli CYP3A4/PgP inhibitörleri Ketokonazol EAA ↑15,3 kat (aralık 11,2-22,5) Cmaks ↑4,1 kat (aralık 2,6-7) AFINITOR ve kuvvetli inhibitörlerin eşzamanlı uygulanması önerilmez.

Fedratinibin tek bir dozunun (600 mg) tek bir doz digoksin (P-gp substratı: 0,25 mg), rosuvastatin (OATP1B1/1B3 ve BCRP substratı: 10 mg) ve metformin (OCT2 ve MATE1/2-K substratı: 1000 mg) ile birlikte uygulanması, digoksin, rosuvastatin ve metformin EAAsonsuz değerlerini klinik olarak anlamlı şekilde etkilememiştir.

Feksofenadinin etkisi asetilkolinesteraz inhibitörleri (merkezi), amfetaminler, greyfurt suyu, p-glikoprotein indükleyiçileri ve rifampin ile azalabilmektedir.

P-gp inhibitörü siklosporin A’nın tek dozları ve DIFICLIR’in sağlıklı gönüllülerde eşzamanlı uygulaması, fidaksomisinin Cmaks değerinde 4 kat, EAA değerinde ise 2 kat artış ile ve fidaksomisinin başlıca aktif metaboliti OP -1118’in Cmaks değerinde 9,5 kat, EAA değerlerinde ise 4 kat artış ile sonuçlanmıştır.

Fingolimod ve fingolimod-fosfatın kendi ve/veya diğer eşzamanlı ilaçların metabolizmasını indükleme potansiyeli: Fingolimod birincil insan hepatositlerinde insan CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 ve ABCB1 (P-gp) mRNA ve CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP4F2 etkinliğini indükleme potansiyeli açısından incelenmiştir.

Bu değişikliklerin büyüklüğüne dayanarak flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterolün P-gp inhibitörleriyle birlikte kullanıldığında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim beklenmemektedir.

Vilanterol ve güçlü P-gp ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörü verapamilin birlikte uygulandığı, sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen bir klinik farmakoloji çalışması, vilanterolün farmakokinetiği üzerinde herhangi anlamlı bir etki göstermemiştir.

Lopinavir/ritonavir 533 mg/133 mg, günde iki kez (TELZİR 1400 mg, günde iki kez) Amprenavir: C  %13* Amprenavir: EAA  %26* Amprenavir: C  %42* *fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg, günde iki kez ile karşılaştırıldığında. (karma CYP3A4 indüksiyonu/inhibisyonu, Pgp indüksiyonu) Indinavir Herhangi bir doz önerisinde Sakuinavir bulunulamamaktadır.

Oral aprepitant ile digoksin arasındaki etkileşim eksikliği ile gösterildiği gibi fosaprepitantın P-glikoprotein taşıyıcısı ile etkileşime girmemektedir.

Gefitinib plazma konsantrasyonlarını artırabilen etkin maddeler İn vitro çalışmalar, gefitinibin bir p-glikoprotein substratı (Pgp) olduğunu göstermiştir.

MAVIRET ile eş zamanlı uygulama, P-gp (örn., dabigatran, eteksilat, digoksin), BCRP (örn., rosuvastatin), ya da OATP1B1/3 (örn., atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin) substratları olan tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonunu arttırabilir.

Simvastatin 5 mg günde bir kez (OATP1B1/3, P-gp, BCRP, İnhibisyonu) ↑ simvastatin 1,99 (1,60, 2,48) 2,32 (1,93, 2,79) -- ↑simvastatin asit 10,7 (7,88, 14,6) 4,48 (3,11, 6,46) -- Lovastatin 10 mg, günde bir kez (OATP1B1/3, P-gp, BCRP, İnhibisyonu) ↑ lovastatin  1,70 (1,40, 2,06) -- Eş zamanlı uygulama önerilmez.

Beklenen: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir Eş zamanlı uygulama kontrendikedir. (CYP3A veya P-gp indüksiyonu) ANTİFUNGALLER Ketokonazol (400 mg günde bir kez, ↔ Elbasvir Eş zamanlı uygulama önerilmez. ağız yoluyla (PO))/ EAA 1,80 (1,41, 2,29) elbasvir (50 mg tekli C1,29 (1,00, 1,66) doz) C1,89 (1,37, 2,60) Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler.

Dar terapötik indeksi bulunan P-gp substratları ile (digoksin, dabigatran gibi) birlikte uygulandığında, dikkatli olunmalıdır (örneğin yan etkilerin izlenmesi veya uygun görüldüğü şekliyle plazma konsantrasyonlarının izlenmesi).

Gastrointestinal kanalda bir etkileşim potansiyelini en aza indirmek üzere, digoksin veya metotreksat gibi oral dar bir terapötik aralığına sahip P-gp veya BCRP substratları IMBRUVICA'dan en az 6 saat önce ya da sonra kullanılmalıdır.

İksazomib P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 veya MATE2-K'nin inhibitörü değildir.

Eşzamanlı kullanımda dikkate alınması gerekenler: Metabolik ve taşıyıcı bazlı etkileşimler: İndakaterol klirensinde temel rolü olan CYP3A4 ve P-glikoproteinin (P-gp) inhibisyonu, sistemik indakaterol maruziyetini iki kata kadar artırmaktadır.

Aşağıdaki ilaçlar dikkatle kullanılmalı ve plazma konsantrasyonlarıyla, etki veya yan etkileri izlenmelidir. Itrakonazol ile birlikte uygulanıyorsa bu ilaçların dozları gerekirse düşürülmelidir: […] Digoksin (P-glikoprotein inhibisyonu yoluyla)

Hastalar kabozantinib kullanırken P-gp substratı (örneğin feksofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatran eteksilat, digoksin, kolşisin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) alımı konusunda uyarılmalıdır.

Bununla birlikte, karfilzomibin intravenöz olarak uygulandığı ve büyük ölçüde metabolize olduğu dikkate alındığında, karfilzomibin farmakokinetik profilinin P-gp veya BCRP inhibitörleri veya indükleyicilerinden etkilenmesi olası değildir.

Kariprazinin diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli P-glikoprotein (P-gp) substratları Kariprazin, teorik olarak bağırsakta ulaşacağı maksimum konsantrasyonda, in vitro bir P-gp inhibitörüdür.

Bu etkinin klinik sonuçları tam olarak anlaşılamamıştır, ancak terapötik indeksi dar olan P-gp substratlarının, ör. dabigatran ve digoksin gibi, kullanımı, ekstra bir monitörizasyon ve doz ayarlamasını gerektirebilir.

Bu nedenle, P-glikoprotein ile taşınan ilaçların biyoyararlanımı, birlikte alınan karvedilol ile artabilir.

Potent BCRP ve P-gp taşıyıcısı indükleyicileri Dışa akış taşıyıcıları BCRP ve P-glikoproteinin (P-gp) potent indükleyicilerinin kladribinin biyoyararlanımını ve dağılımı üzerindeki etkileri resmi olarak çalışılmamıştır.

Klaritromisin ve kolş isin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A’nın klaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Siklosporin ve verapamil gibi P-gp inhibitörleriyle birlikte kullanımı kobimetinibin plazma konsantrasyonlarını artırma potansiyeline sahip olabilir.

Normal böbrek veya karaciğer fonksiyonu olan hastalarda bir P-gp inhibitörü (örn. siklosporin, verapamil veya kinidin) veya güçlü CYP3A4 inhibitörü (örn. ritonavir, atazanavir, indinavir, klaritromisin, telitromisin, itrakonazol veya ketakonazol) ile tedavide, kolşisin dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Bu nedenle, krizotinibin P-gp substratları olan tıbbi ürünler (örn. digoksin, dabigatran, kolşisin, pravastatin) ile uygulanması, terapötik etkilerini ve advers reaksiyonlarını arttırabilir.

Bir in vitro çalışma, lakozamidin bağırsakta P-glikoprotein ile taşınmadığını göstermiştir.

İn vivo ve/veya in vitro verilere dayanarak, dolutegravirin CYP3A4, CYP2C9 ve P-gp gibi majör enzimlerin veya taşıyıcıların substratı olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir (daha fazla bilgi için bkz. Bölüm 5.2).

Takrolimus: Lan soprazol ile birlikte kullanımı takrolimusun (bir CYP3A ve P - glikoprotein (P-gp) substratı) plazma konsantrasyonlarını artırır.

Lapatinibin Pgp (örneğin digoksin), BCRP (örneğin topotekan) ve OATP1B1 (örneğin rozuvastatin) substratılarının farmakokinetiğini etkilediği göz ardı edilemez (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler).

CYP3A ve P-gp indükleyicilerin larotrektinib üzerindeki etkisi VITRAKVI’nin güçlü veya orta derecede CYP3A indükleyicileri ve güçlü P-gp indükleyiciler (örn., karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampisin veya St. John’s Wort) ile birlikte kullanımı larotrektinib plazma konsantrasyonlarını düşürebilir ve bu nedenle birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İlaç Taşıyıcıları Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç etkileşimi çalışmasında, 200 mg BIMIERE'nin dabigatran (P-gp substratı) ile birlikte uygulanması dabigatranın sistemik maruziyetlerini, EAA ve C değerlerini sırasıyla %25 ve %22 arttırmıştır.

Güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, rifabutin ve sarı kantaron), ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde düşürerek ledipasvir/sofosbuvir'in terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir, bu nedenle HARVONI ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Sağlıklı gönüllülerde, güçlü P-gp inhibitörü olan kinidinin (600 mg, günde iki defa) çoklu dozlarımn ya da orta derecede P- gp inhibitörü/substratı olan temsirolimusun (25 mg), REVLİMİD (25 mg) ile eşzamanlı uygulanması REVLİMİD'in farmokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir etkiye neden olmamaktadır.

Lenvatinibin’in diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi: Kanser hastalarında yapılan bir klinik ilaç -ilaç etkileşimi (DDI) çalışmasında, lenvatinib varlığında, midazolamın (duyarlı bir CYP3A ve Pgp substratı) plazma konsantrasyonlarının değişmediği belirlenmiştir.

Bu nedenle, güçlü P-glikoprotein indükleyicileri ile eşzamanlı kullanılması halinde, özellikle uzun süreli uygulamalarda, linagliptinin tam etkilili ği sa ğlanamayabilir.

Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibi diğer güçlü P-gp ve CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanımı çalışılmamıştır. 5 mg’lık tek doz oral linagliptin ile P-glikoprotein ve CYP3A4’ün güçlü bir inhibitörü olan ritonavirin çoklu 200 mg oral dozlarının eşzamanlı uygulanması, linagliptinin EAA ile Cmaks değerlerini, sırasıyla, yaklaşık iki ve üç kat arttırmıştır.

Ritonavir: Tek doz 5 mg oral linagliptin ve P-glikoprotein ve CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü olan ritonavirin 200 mg çoklu oral dozlarda birlikte uygulanması, linagliptinin EAA ve Cmaks değerlerini, sırasıyla, yaklaşık iki ve üç kat arttırmıştır.

Diğer ilaçların linagliptin üzerindeki etkisi Rifampisin ile birlikte kullanımı, linagliptin maruziyetini %40 oranında azaltmıştır, bu durum, güçlü bir P-glikoprotein (P -gp) veya sitokrom P450 (CYP) izo enzimi CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte alındığında, özellikle uzun dönem kullanıldığında, linagliptin etkililiğinin azalabildiğini düşündürmüştür ( bkz. Bölüm 5.2).

Ritonavirinin P-gp üzerinde akut inhibitör etkisinin digoksin düzeylerini önemli ölçüde arttırması beklendiğinden, digoksin kullanan hastalarda KALETRA'nın reçete edilmesinde özel dikkat edilmelidir.

Ritonavirinin P-gp üzerinde akut inhibitör etkisinin digoksin düzeylerini önemli ölçüde arttırması beklendiğinden, digoksin kullanan hastalarda ORVİCAL’in reçete edilmesinde özel dikkat edilmelidir.

P-gp dışındaki ilaç taşıyıcıları ile in vitro çalışmalar İn vitro çalışmalar lorlatinibin klinik konsantrasyonlarda BCRP (gastrointestinal sistem), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 ve OAT3 substratlarının plazma seviyelerinde klinik olarak anlamlı değişikliklere yol açma olasılığı olduğunu göstermiştir.

Maravirok, P-glikoprotein ve OATP1B1 taşıyıcılarının bir substratıdır, ancak bu taşıyıcıların maraviroka maruziyet üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Antifungal ilaçlar ketokonazol (400 mg tek doz, maribavir 400 mg tek doz) ↑ maribavir EAA 1,53 (1,44, 1,63) Cmax 1,10 (1,01, 1,19) (CYP3A ve P-gp inhibisyonu) Doz ayarlaması gerekmez. vorikonazol (günde iki kez 200 mg, maribavir günde iki kez 400 mg) Beklenen: ↑ maribavir (CYP3A inhibisyonu) ↔ vorikonazol EAA 0,93 (0,83, 1,05) Cmax 1,00 (0,87, 1,15) (CYP2C19 inhibisyonu) Doz ayarlaması gerekmez.

Masitentan ve aktif metaboliti, çoklu ilaç direnci proteini (P-gp, MDR-1) ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon taşıyıcıları da (MATE1 ve MATE2-K) dahil olmak üzere, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda karaciğer veya böbrek akış pompalarının inhibitörleri değildir.

P-glikoprotein (ör. Digoksin): Sağlıklı gönüllülerde tadalafilin (günde bir kez 40 mg) 10 gün süreyle birlikte uygulanmasının digoksinin (0,25 mg/gün) farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Klinik bir Pregnan X Reseptörü (PXR) etkileşimi çalışmasında, TAGRISSO'nun feksofenadin (P-gp substratı) ile birlikte uygulanması, feksofenadinin EAA ve Cdeğerini tek bir dozun ardından sırasıyla %56 (%90 GA 35, 79) ve %76 (%90 GA 49, 108), kararlı durumda ise %27 (%90 GA 11, 46) ve %25 (%90 GA 6, 48) artırmıştır.

In vitro transport çalışmaları sitagliptinin p-glikoprotein ve OAT3’ün (organik anyon taşıyıcısı-3) substratı olduğunu göstermiştir.

Bir P-gp substratı olan digoksin ile empagliflozinin eş zamanlı kullanımı, digoksinin EAA değerinde % 6 ve Cmaks değerinde % 14 oranında artışla sonuçlanmıştır.

Ritonavir Tek doz 5 mg oral linagliptin ve P-glikoprotein ve CYP3A4’ün güçlü bir inhibitörü olan ritonavirin 200 mg çoklu oral dozlarda birlikte uygulanması, linagliptinin EAA ve C maks değerlerini, sırasıyla, yaklaşık iki ve üç kat arttırmıştır.

Sağlıklı olgularda digoksin (P-glikoprotein substratı) ve varfarin (CYP2C9 substratı) ile ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalarında vildagliptin ile birlikte uygulama sonrasında klinik olarak anlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.

Sağlıklı olgularda digoksin (P-glikoprotein substratı) ve varfarin (CYP2C9 substratı) ile ilaç- ilaç etkileşimi çalışmalarındavildagliptinilebirlikteuygulamasonrasında klinik olarak anlamlı iştir.

Metiltiyonin klorür bir P-glikoproteinin (P-gp) bir substratıdır.

Mirabegron, sitokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilkolinesteraz, üridin difosfo-glukuronosiltransferazlar (UGT), efluks taşıyıcı P-glikoprotein (P-gp) ve influks organik katyon taşıyıcıları (OCT) OCT1, OCT2 ve OCT3 için bir substrattır.

P-Glikoprotein (PGP) inhibitörleri Yayınlanmış raporlara dayalı olarak, PGP inhibitörleri (öm., kinidin) morfin sülfat emilimini/maruziyetini yaklaşık iki kat arttırabilir.

Nilotinibin serum konsantrasyonlarını arttırabilecek ilaçlar: Nilotinibin imatinib (P-gp ve CYP3A4'ün bir substratı ve moderatörü) ile birlikte eşzamanlı olarak kullanıldığı bir Faz I çalışmasında her iki ilaç da CYP3A4 ve/veya Pg- P üzerinde hafif bir inhibitör etki göstermiştir.

Güçlü bir P-gp indükleyicisi olan rifampisinle yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, nintedanibe maruziyet, nintedanibin tek başına uygulanmasına kıyasla, rifampisinle birlikte uygulandığında EAA baz alınarak % 50,3, Cbaz alınarak % 60,3 azalmıştır.

Klinik veri bulunmadığından, niraparibin bağırsak P-gp inhibisyonuna duyarlı olan ve P -gp tarafından taşınan diğer ilaçların sistemik maruziyetini artırabileceği ihtimali göz ardı edilemez (örneğin, dabigatran eteksilat).

Farmakokinetik etkileşimler Obinutuzumab, sitokrom P450 (CYP450), üridin difosfat glukuroniltransferaz (UGT) enzimleri ve P-glikoprotein gibi taşıyıcıların substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir.

In vitro olarak, olaparib, eflüks taşıyıcısı P-gp'yi (IC50 = 76µM) inhibe eder, bu nedenle, olaparibin P-gp substratları (örn., Simvastatin, pravastatin, dabigatran, digoksin ve kolşisin) ile klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimlerine neden olabileceği göz ardı edilemez.

Klinik bir Pregnan X Reseptörü (PXR) etkileşimi çalışmasında, TAGRISSO'nun feksofenadin (P-gp substratı) ile birlikte uygulanması, feksofenadinin EAA ve Cmaks değerini tek bir dozun ardından sırasıyla %56 (%90 GA 35, 79) ve %76 (%90 GA 49, 108), kararlı durumda ise %27 (%90 GA 11, 46) ve %25 (%90 GA 6, 48) artırmıştır.

CYP2C8 indükleyicilerinin ZEPOSIA üzerindeki etkisi Kararlı durumda günde bir kez 600 mg rifampisinin (güçlü bir CYP3A ve P-gp indükleyicisi ve orta derecede bir CYP2C8 indükleyicisi) ve tek doz 0,92 mg ZEPOSIA’nın birlikte uygulanması, majör aktif metabolitlerin maruziyetini (EAA), CYP2C8 indüksiyonu yoluyla yaklaşık %60 oranında azaltmış olup bu durum, klinik yanıtın azalmasına neden olabilir.

Bu nedenle palbosiklibin P- gp (örneğin digoksin, dabigatran, kolşisin) ya da BCRP (örneğin pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin, sulfasalazin) substratları ile birlikte verilmesi bunların terapötik etkilerini ve advers reaksiyonlarını arttırabilir.

Bu düşüş belli bir dereceye kadar, karbamazepin tarafından böbrek P-gp’nin indüksiyonu sonucunda, paliperidonun renal klerensindeki %35’lik artıştan kaynaklanmaktadır.

Bir dizi etkileşim çalışması, pantoprazolün CYP1A2 (kafein, teofilin gibi), CYP2C9 (piroksikam, diklofenak, naproksen gibi), CYP2D6 (metoprolol gibi), CYP2E1 (etanol gibi) ile metabolize olan aktif maddelerin metabolizmasını veya digoksinin p-glikoprotein ile ilişkili emilimini etkilemediğini göstermiştir.

Pasireotid üzerinde etkilere yol açacak, beklenen farmakokinetik etkileşimler P-gp inhibitörü verapamilin subkutan pasireotidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında test edilmiştir.

Greyfurt suyu bir CYP3A4 inhibitörü içermekte olup ayrıca plazmadaki pazopanib konsantrasyonlarını artırabilir. 1500 mg lapatinib (CYP3A4 ve P-gp'nin zayıf bir inhibitörü ve BCRP'nin potent bir inhibitörü) ile 800 mg pazopanib uygulaması tek başına 800 mg pazopanib uygulamasına kıyasla ortalama pazopanib EAAve Cdeğerlerinde yaklaşık %50 ila %60 artışa neden olmuştur.

Bu durum şu etkileşimlere sebep olabilir: Siklosporin CYP3A4, OATP1B1 ve P-glikoprotein (P-gp) inhibitörüdür.

Pomalidomidin güçlü CYP3A4/5 ve P-gp inhibitörü olan ketokonazol ile veya güçlü CYP3A4/5 indükleyicisi olan karbamazepin ile eşzamanlı uygulanmasının, pomalidomide maruziyet üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Diğer tıbbi ürünlerin posakonazol üzerindeki etkileri: Posakonazol UDP glukuronidasyon (faz 2 enzimleri) yoluyla metabolize olur ve p- glikoprotein (P-gp) dışa atım mekanizmasının substratıdır.

Plasebo ile karşılaştırıldığında pravastatinin, itrakonazol (p-glikoprotein transportunu da inhibe eden güçlü bir P450 3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulanmasıyla ortalama EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1.7 ve 2.5 kez artış olmuştur.

Diğer ilaçların prukalopridin farmakokinetiği üzerindeki etkileri CYP3A4 ve P-gp’nin güçlü bir inhibitörü olan Ketokonazol (200 mg b.i.d.), prukalopridin eğri altında kalan alanını (AUC) yaklaşık %40 artırmıştır.

In vitro çalışmalar göstermiştirdir ki, raltegravir sitokrom P450 (CYP) enzimlerinin sübstratı değildir, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A'yı inhibe etmez, UDP- glukuronosiltransferaze (UGT'ler) 1A1 ve 2B7'yi inhibe etmez, CYP3A4'ü indüklemez ve P-glikoprotein aracılı transportu inhibe etmez.

Ranolazinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri: Ranolazin P-gp’nin orta ila kuvvetli, CYP3A4’ün ise hafif inhibitörüdür ve P-gp veya CYP3A4 substratlarının plazma konsantrasyonlarını arttırabilir.

Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve P-glikoprotein substratları: BCRP substratı olan rosuvastatin tek doz (5 mg) uygulamasından önce regorafenib (14 gün 160 mg) uygulaması, ortalama rosuvastatin maruziyetinde (EAA) 3,8 kat artış ile Cdeğerinde 4,6 kat artışa sebep olmuştur.

Farmakokinetik etkileşimler Diğer tıbbi ürünlerin remdesivir üzerindeki etkileri İn vitro ortamda, remdesivir, ilaç metabolize edici enzimler CYP3A4'ün, plazma ve dokudaki esterazlara yönelik bir substratı ve Organik Anyon Taşıyıcı Polipeptidler 1B1 (OATP1B1) ve P-glikoprotein (P-gp) taşıyıcılarının bir substratıdır.

Taşıyıcıların substratları olan maddeler İn vitro değerlendirmeler, ribosiklibin ilaç taşıyıcıları P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 ve BSEP'in aktivitelerini inhibe etme yönünde potansiyele sahip olduğuna işaret etmiştir.

Sistemik maruziyeffeki artışın klinik önemi bilinmemektedir. 4lt2 İn vitro çalışmalarda taşıma sistemleri seviyelerinde meydana gelen potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri incelenmiştir ve bu çalışmalar rifaksimin ile p-gp ve diğer taşıma proteinleri ile atılan diğer biIeşikler arasında klinik etkileşiınin beklenmediğini ortaya koymaktadlr.

İn vitro çalışmalarda taşıma sistemleri seviyelerinde meydana gelen potansiyel ilaç- ilaç etkileşimleri incelenmiştir ve bu çalışmalar rifaksimin ile p-gp ve diğer taşıma proteinleri ile atılan diğer bileşikler arasında klinik etkileşimin beklenmediğini ortaya koymaktadır.

Ancak, rilpivirinin, P-glikoprotein tarafından taşınan ve intestinal P-gp inhibisyonuna daha duyarlı olan başka ilaçlara (örn. dabigatran eteksilat) maruziyeti arttırması tamamen gözardı edilemez.

Rimegepantın siklosporin (güçlü bir P-gp ve BCRP inhibitörü) veya kinidin (seçici bir P-gp inhibitörü) ile eş zamanlı uygulanması, rimegepant maruziyetinde benzer büyüklükte önemli bir artışa (EAA ve Cmaks değerlerinde >%50 ancak iki kattan az) sebep olmuştur.

Farmakokinetik Etkileşimler: Güçlü, çok yolaklı CYP/P ve P-gp/BCRP inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım Antifungaller In vitro ortamda, güçlü bir CYP3A4 ve P-glikoprotein (P-gp) inhibitörü olarak sınıflandırılan ketokonazolün, riociguat metabolizması ve atılımı için çok yolaklı bir CYP ve P-gp/ meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibitörü” olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2).

CYP3A4 ve/veya P-gp İndükleyiciler RİLEPTİD’in güçlü CYP3A4 ve/veya P -gp indükleyicileri ile birlikte uygulanması risperidonun aktif antipsikotik fraksiyonunun plazma konsantrasyonunu düşürebilir.

Antikanser ajanlar ve kinaz inhibitörleri Afatinib 20 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir /1 saat önce ↑ %48 ↑ %39 40 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir / birlikte alınmış ↑ %19 ↑ %4 40 mg, tek doz 200 mg, 12 saatte bir /6 saat sonra ↑ %11 ↑ %5 Serum konsantrasyonları ritonavir ile Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve akut P-gp inhibisyon nedeniyle yükselebilir.

CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri: Rivaroksabanın ketokonazol (günde bir kez 400 mg) veya ritonavir ile (günde iki kez 600 mg) eş zamanlı kullanımı, farmakodinamik etkilerde kanama riskinin artmasına yol açabilecek anlamlı artışlarla birlikte, ortalama rivaroksaban EAA (eğri altı alan) ’sında 2,6 kat / 2,5 kat artışa ve ortalama rivaroksaban Cmaks’ında 1,7 kat / 1,6 kat artışa yol açmıştır.

Diğer ilaçlar ile etkileşim: P-glikoprotein ve diğer taşıyıcılarla taşınan bileşikler Ruksolitinib bağırsakta meme kanserine direnç proteinini (BCRP) ve P-glikoproteini inhibe edebilir.

İn vitro veriler, tazobaktam ya da tazobaktam metaboliti M1'in terapötik plazma konsantrasyonlarında P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, ya da BSEP taşıyıcılarını inhibe etmediğini göstermektedir.

İn vitro veriler, tazobaktam ya da tazobaktam metaboliti M1'in terapötik plazma konsantrasyonlarında P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, ya da BSEP taşıyıcılarını inhibe etmediğini göstermektedir.

Seleksipag P-gp eflüks pompasının zayıf bir substratıdır.

Taşıyıcı inhibitörler (lopinavir/ritonavir) Güçlü bir OATP (OATP1B1 ve OATP1B3) ve P-gp inhibitörü olan lopinavirin/ritonavirin günde iki kere 400 mg/100 mg dozunda uygulanması sırasında seleksipaga maruziyet yaklaşık 2 kat artarken seleksipag aktif metabolitine maruziyet değişmemiştir.

Selperkatinib, P-gp ve BCRP’nin in vitro bir inhibitörüdür.

Seritinibin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilen ajanlar Güçlü CYP3A inhibitörleri Sağlıklı gönüllülerde, tek 450 mg seritinib dozunun, güçlü bir CYP3A/P-gp inhibitörü olan ketokonazol (14 gün süreyle günde iki kez 200 mg) ile bir arada uygulanması sonucunda seritinibin EAAve Cdeğerlerinde tek başına seritinib uygulaması ile karşılaştırıldığında sırasıyla 2,9 kat ve 1,2 kat artış olmuştur.

Siklosporinin diğer ilaçlar üzerindeki etkisi Siklosporin, aynı zamanda, CYP3A4 enziminin ve birçok ilacın dışa yönelik taşıyıcısı olan P-gp inhibitörüdür ve organik anyon taşıyıcı proteinleri (OATP) ve birlikte uygulanan ve bu enzimin ve/veya taşıyıcının substratları olan ilaçların plazma düzeylerini artırabilir.

ANTİARİTMİKLER Digoksin 0.25 mg digoksin EAA 1.39(1.16-1.67) | digoksin C maks 1.31(1.14-1.51)1 digoksin C m in araştınlmamıştır (P-gp taşıyıcısı inhibisyonu) Digoksin konsantrasyonlan izlenmeli ve istenen klinik etkiyi elde etmek amacıyla digoksin dozu titrasyonu için kullanılmalıdır.

Kannabidiol (P-gp inhibitörü) Kannabidiol ile beraber kullanılması sırasında sirolimusun kan değerlerinde artış raporlanmıştır.

İn vitro transport çalışmaları sitagliptinin p-glikoprotein ve organik anyon taşıyıcısı-3'ün (OAT3) sübstratı olduğunu göstermiştir.

İn vitro transport çalışmaları sitagliptinin p-glikoprotein ve organik anyon taşıyıcısı-3'ün (OAT3) sübstratı olduğunu göstermiştir.

GS-331007 ↔ C 1,23 (1,14 – 1,34) ↔ EAA 0,95 (0,88 – 1,03) C (NA) (P-gp'nin indüksiyonu) Rifabutin Sofosbuvir ↓ C 0,64 (0,53, 0,77) Rifabutin ile birlikte kullanıldığında SOVALDI için doz ayarlaması gerekmez. ↓ AUC 0,76 (0,3, 0,91) C (NA) GS 331007 ↔ C 1,15 (1,03, 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12) C (NA) (P-gp'nin indüksiyonu) Rifapentin Etkileşim araştırılmamıştır.

VOSEVI'nin plazma maruziyetini azaltabilen tıbbi ürünler Güçlü P-gp indükleyiciler ve/veya güçlü CYP2B6, CYP2C8 veya CYP3A4 indükleyicileri olan tıbbi ürünler (örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, rifabutin ve sarı kantaron,), sofosbuvir, velpatasvir ve/veya voksilaprevirin plazma konsantrasyonlarını düşürerek VOSEVI'nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir.

Bu tip bir birlikte kullanım önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4) ANTİMİKOBAKTERİYELLER Rifampisin (600 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg tek doz)d Etkileşim araştırılmamıştır Beklenen: Rifampisin ↔ Cmaks ↔ EAA ↔Cmin Gözlenen: Ledipasvir ↓ Cmaks 0,65 (0,56, 0,76) ↓ EAA 0,41 (0,36, 0,48) (P-gp indüksiyonu) HARVONI’nin, rifampisin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Sorafenib ile eş zamanlı tedavi sonucunda digoksin gibi P-gp substratlarının plazma konsantrasyonlarında artış olasılığı dışlanamaz.

Sotorasibin P-gp substratları üzerindeki etkisi Sotorasibin digoksin [bir P-glikoprotein (P-gp) substratı] ile birlikte uygulanması, digoksin Cdeğerini 1,9 kat ve EAAdeğerini tek başına uygulanan digoksinin 1,2 katı kadar artırmıştır.

Taşıyıcılar Tadalafilin dispozisyonunda, taşıyıcıların (örn. p-glikoprotein) rollerinin ne olduğu bilinmemektedir.

İlaç/Madde Sınıfı veya Adı İlaç etkileşim etkisi Birlikte uygulamaya ilişkin öneriler Kannabidiol (P-gp inhibitörü) Takrolimusun kannabidiol ile birlikte kullanımı sırasında takrolimus kan düzeylerinde artış rapor edilmiştir.

UUTalazoparibin plazma konsantrasyonlarını etkileyebilecek ajanlar P-gp inhibitörleri Enzalutamidin etkisi 160 mg enzalutamid ile birlikte uygulama, talazoparib maruziyetini yaklaşık 2 kat artırır.

P-gp inhibitörleri Güçlü P-gp inhibitörlerinin (amiodaron, karvedilol, klaritromisin, kobisistat, darunavir, dronedaron, eritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, kinidin, ranolazin, ritonavir, sakuinavir, telaprevir, tipranavir ve verapamil dahildir, ancak bunlarla sınırlı değildir) eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

INCIVO’nun uygulanması, CYP3A veya P-gp substratı olan tıbbi ürünlerin sistemik maruziyetini artırabilir, bu sebeple bu ilaçların terapötik etkisi ve advers reaksiyonları artabilir veya uzayabilir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada kannabidiolün oral yoldan uygulanan başka bir mTOR inhibitörü ile birlikte uygulanması, kannabidiol tarafından bağırsak P-gp akışının inhibisyonu nedeniyle hem C hem de EAA için mTOR inhibitörüne maruziyette yaklaşık 2.5 kat artışa yol açmıştır.

VEMLIDY'nin, tümü de P-glikoprotein (P-gp) indükleyicisi olan ve tenofovir alafenamid plazma konsantrasyonlarını düşürebilecek bazı antikonvülsanlar (örn. karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital ve fenitoin), antimikobakteriyeller (örn. rifampisin, rifabutin ve rifapentin) veya sarı kantaron ile birlikte uygulanması önerilmez.

Tenofovir alafenamidin P-gp ve BCRP'yi inhibe eden tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması tenofovir alafenamidin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

Güçlü sitokrom P450 (CYP) ve taşıyıcı indükleyicileri: P-glikoprotein [P -gp] ve meme kanseri direnç proteini [BCRP] gibi eflüks taşıyıcılarının indükleyicisi olan rifampisinin (CYP2B6, 2C8 , 2C9, 2C19, 3A indükleyici) tekrarlayan dozlarının (22 gün boyunca günde bir kez 600 mg) teriflunomid (70 mg tek doz) ile birlikte uygulanması, teriflunomid maruziyetinde yaklaşık %40 düşüşe neden olmuştur.

Güçlü sitokrom P450 (CYP) ve taşıyıcı indükleyicileri: P-glikoprotein [P-gp] ve meme kanseri direnç proteini [BCRP] gibi eflüks taşıyıcılarının indükleyicisi olan rifampisinin (CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A indükleyici) tekrarlayan dozlarının (22 gün boyunca günde bir kez 600 mg) teriflunomid (70 mg tek doz) ile birlikte uygulanması, teriflunomid maruziyetinde yaklaşık %40 düşüşe neden olmuştur.

P-gp inhibitörleri (örn. ketakonazol veya siklosporin) veya P-gp indükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılması tigesiklinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

P-gp inhibitörleri (örn. ketakonazol veya siklosporin) veya P-gp indükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılması tigesiklinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

Tikagrelorun, güçlü P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri (örn.; verapamil, kinidin) olan ve tikagrelor maruziyetini de artırabilecek diğer etkin maddelerle eşzamanlı kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

Tek başına CYP2C19 ya da P-glikoprotein inhibitörlerinin tofasitinib farmakokinetiğini belirgin bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

Tek başına CYP2C19 ya da P-glikoprotein inhibitörlerinin JANDARK farmakokinetiğini belirgin bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

Transporter substratlar P-glikoprotein substratlar: İn-vitro çalışmalar, tolvaptanın bir P -glikoprotein (P-gp) substratı ve kompetitif inhibitörü olduğunu göstermiştir.

Topotekan, ABCG2 (BCRP) ve ABCB1 (P-glycoprotein)’in her ikisi içinde bir substrattır.

Siklosporin ve verapamil gibi P-gp inhibitörleriyle birlikte kullanımı trabektedinin dağılımını ve/veya eliminasyonunu değiştirebilir.

Hepatik P -gp’nin güçlü inhibisyonunun MEKİNİST düzeyinde artışa yol açma olasılığı dışlanamadığı için, MEKİNİST, P-gp’nin güçlü inhibitörleri olan tıbbi ürünler ( örn. verapamil, siklosporin, ritonavir, kinidin, itrakonazol) ile bir arada uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Fizyolojik temelli farmakokinetik modelleme, CYP3A4 için zay ıf (EAA oran ı ≥1,25 ve < 2) ile orta (EAA oran ı ≥ 2 ve < 5) aras ı etkileşimi, CYP2C19 için zay ıf bir etkile şimi ve P-gp için ihmal edilebilir düzeyde etkile şimi (EAA oran ı <1,25) öngörmü ştür.

P-gp substratları Klinik bir ilaç etkileşim çalışmasında, digoksin (duyarlı bir P -gp substratı) ile tukatinibin birlikte uygulanmasının digoksin konsantrasyonunda artışa neden olduğu bulunmuştur (2,4 kat Cmaks (%90 GA: 1,9; 2,9) ve 1,5 kat EAA (%90 GA: 1,3; 1,7)).

P-glikoprotein (P-gb) substratları: İn vitro veriler, ulipristal asetatın klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda bir P-gb inhibitörü olarak değerlendirilebileceğini göstermektedir.

P-glikoprotein (P-gp) substratları: İn vitro veriler, ulipristal asetatın klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda bir P-gp inhibitörü olarak değerlendirilebileceğini göstermektedir.

Bu değişikliklerin büyüklüğüne bağlı olarak, umeklidinyum/vilanterol, P-gp inhibitörleri ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi beklenmemektedir.

Orta güçte P-gp inhibitörü verapamilin (günde bir kez 240 mg), umeklidinyum ve vilanterolün kararlı durum farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde değerlendirilmiştir.

İn vitro veriler, vardenafilin P-glikoprotein substratları üzerindeki etkilerinin, digoksinden daha duyarlı olduğunun göz ardı edilemeyeceğini ortaya koymaktadır.

P-gp substratlarıyla (örn. aliskiren, ambrisentan, kolşisin, dabigatran eteksilat, digoksin, everolimus, feksofenadin, lapatinib, maravirok, nilotinib, posakonazol, ranolazin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, topotekan) eşzamanlı olarak vemurafenib dozları uygulanırken dikkatli olunmalıdır ve klinik açıdan gerekliyse, eşzamanlı tıbbi ürün dozunun azaltılması düşünülebilir.

Tek başına 400 mg uygulanan venetoklaks ile karşılaştırıldığında güçlü bir CYP3A ve P-gp inhibitörü olan posakonazolün 300 mg'lık dozunun, 50 mg ve 100 mg venetoklaks ile 7 gün boyunca 12 hastada birlikte kullanımı venetoklaks C'ını sırasıyla 1,6 kat ve 1,9 kat ve EAA değerlerini sırasıyla 1,9 kat ve 2,4 kat artırmıştır.

Verapamil ve başlıca CYP3A4 yoluyla metabolize edilen veya bir P-gp substratı temsil eden başka bir tıbbi ürünün eş zamanlı uygulanması, eş zamanlı tıbbi ürünün etkin madde konsantrasyonunu artırabilir, böylece terapötik etkiyi güçlendirebilir veya uzatabilir ve eş zamanlı ilaçla ilişkili advers olayları artırabilir.

Verapamil ve kolşisin birlikte verildiğinde verapamile bağlı CYP3A ve P-gp inhibisyonu kolşisine maruziyeti artırabilir.

Verapamilin CYP3A ve P-gp inhibisyonu yaptığı bilinmektedir. Verapamil ve kolşisin eşzamanlı kullanıldığında verapamil tarafından P -gp ve/veya CYP3A inhibisyonu kolşisin maruziyetinde artışa yol açabilir. Birlikte kullanımı önerilmez. […] Altın: Nitritoid reaksiyonlar (semptomları sıcak basması, yüzde kızarma, bulantı, kusma ve hipotansiyondur) enjeksiyonluk altın (sodyum aurotiomalat) ve TARKA®

Vilanterol ve güçlü P-gp ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörü verapamilin birlikte uygulandığı, sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen bir klinik farmakoloji çalışması, vilanterolün farmakokinetiği üzerinde herhangi anlamlı bir etki göstermemiştir.

Orta düzeyde P-gp inhibitörü verapamilin (günde bir kez 240 mg) umeklidinyum ve vilanterolün kararlı durum farmakokineti ği üzerindeki etkisi sa ğlıklı gönüllülerde de ğerlendirilmiştir.

İn vitro çalışmalar vinfluninin diğer vinka alkaloidleri gibi bir Pgp substratı olduğunu ama afinitesinin daha düşük olduğunu göstermiştir.

Bir klinik çalışmanın bulgularına göre, sağlıklı gönüllülerde vismodegib ve itrakonazol (güçlü P-glikoprotein inhibitörü) arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşim belirlenmemiştir.

Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır] Vorikonazol Cmaks ve EAA ↔ Doz ayarlaması yok Antiaritmikler Digoksin (0,25 mg QD) [P-gp substratı] Digoksin Cmaks ↔ Digoksin EAA ↔ Doz ayarlaması yok Kinidin [CYP3A4 substratı] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak kinidin plazma konsantrasyonlarının yükselmesi QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes’e yol açabilir.

CYP3A4 inhibitörleri ve CYP2C9 inhibitörleri Sağlıklı gönüllülerde, 6 gün süreli bir ketokonazol 400 mg/gün (bir CYP3A4/5 ve P-glikoprotein inhibitörü) veya flukonazol 200 mg/gün (bir CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5 inhibitörü) uygulamasını takiben tedaviye vortioksetin eklendiğinde, vortioksetin EAA değerinin sırası ile 1.3 ve 1.5 kat arttığı gözlenmiştir.

Diğer ilaçların ziprasidon üzerine etkisi CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (400 mg/gün) ayrıca P-glikoprotein (P-gp) de inhibe eder, ziprasidonun serum konsantrasyonlarını <%40 artırmıştır.

P-gp substrat Bir in vitro çalışma, zonisamidin zayıf bir P -gp (MDR1) inhibitörü ( IC50 267 mikromol/l L) olduğunu göstermektedir ve teorik olarak zonisamidin P -gp substratı olan maddelerin farmakokinetiğini etkileme potansiyeli bulunmaktadır.

İdebenon; dabigatran eteksilat, digoksin veya aliskirenin olası maruziyet artışlarıyla P- glikoproteini (p-gp) inhibe edebilir.

Aşağıdakilerle birlikte kullanımında dikkate alınması gerekenler Metabolik ve taşıyıcı tabanlı etkileşimler İndakaterol klerensi, CYP3A4 ve P-glikoproteinin (P-gp) önemli katkı maddelerinin inhibisyonu, indakaterolün sistemik maruziyetini iki katına kadar çıkarır.

İtrakonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve P-glikoprotein inhibitörü ve Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) inhibitörüdür.